方法：我们对患有小而（<2 cm）低风险的甲状腺乳头状癌（papillary thyroid cancer，PTC）的加拿大患者进行了前瞻性观察性队列研究，患者可以选择主动监测（active surveillance，AS）或手术治疗（Clinicaltrials.gov NCT03271892）。参与者在做出治疗决策一年后完成了一份问卷。主要的意向性治疗分析比较了选择AS或手术的患者在决策后悔量表总分上的差异。次要分析根据治疗状态评估一年的决策后悔评分。次要结局包括生活质量、情绪、对疾病进展的恐惧和身体意象的感知。在线性回归分析中，我们调整了年龄、性别和随访时间。 结果：总体问卷回复率为95.5%（191/200）。受访者的初始治疗选择为AS 的占79.1%（151/191），为手术的占20.9%（40/191）。受访者的平均年龄为53岁[标准差（standard deviation，SD）15岁]，其中77%（147/191）为女性。在AS组中，有7.3%（11/151）的患者在问卷完成前转为最终治疗（其中2 例因疾病进展）。选择AS的患者与选择手术的患者在决策后悔的平均水平上没有显著差异（AS组平均22.4，SD 13.9；手术组平均20.9，SD 12.2；粗分析p=0.730，调整后分析p=0.29）。然而，与仍然选择AS的患者相比，最初选择AS并转为手术的患者在调整后的决策后悔水平明显更高[β系数10.1，置信区间 （confidence interval，CI）：1.3~18.9，p=0.02]。在次要调整分析中，选择手术的受访者报告的与癌症或其治疗相关的症状对生活的干扰程度较选择AS者更大（p=0.02），但在抑郁、焦虑、对疾病进展的恐惧或整体身体意象的感知水平上，两组之间没有显著差异。 结论：在这项对小而低风险PTC患者的研究中，患者在初始疾病管理选择后的平均决策后悔水平在一年后相对较低，且选择AS或手术的受访者之间没有显著差异。 关键词：甲状腺乳头状癌；主动监测；甲状腺切除术；前瞻性研究；决策后悔 引言 当前，对低风险甲状腺乳头状癌（papillary thyroid cancer，PTC）的管理已趋于减轻，并且应考虑患者的治疗偏好。主动监测（active surveillance，AS）作为传统手术治疗的替代方案，在1990年的日本被首次引入用于治疗低风险乳头状微小癌[1,2]。关于AS 治疗小而低风险PTC的长期临床结果的研究在国际上逐渐增多[3-14]。 2016年，我们在加拿大一项小而低风险PTC患者疾病管理选择的前瞻性研究中引入了AS作为立即手术的替代方案[15]。我们之前已经报告了患者选择AS或手术相关的基线变量，包括与甲状腺癌进展或手术相关的恐惧[16]。本研究在我们之前工作的基础上，旨在探讨患者决定接受立即手术或AS后一年内的决策后悔水平。决策后悔是一种令人痛苦的情绪，可能在做出决策后出现，并可能与患者对决策满意度、生活质量、健康结果和医疗系统体验的负面感受有关[17]。我们还在一年的随访中，检查了与治疗选择相关的对疾病进展的恐惧、焦虑、抑郁、生活质量和身体意象的感知水平。 方法 参与者资格和招募 选择手术的患者或最初选择AS后转为手术的患者，由其各自的外科医生或内分泌医生进行常规术后护理和随访。对于进行AS 的患者，如果疾病进展，建议进行手术，但无疾病进展的患者可以根据个人选择随时转为手术治疗[15]。 多伦多大学健康网络的研究伦理委员会批准了最初的多伦多研究（15-8942）[15]，安大略癌症研究伦理委员会批准了长期随访方案（ID#1986）[19]，作为正在进行的、扩展的泛加拿大研究的一部分（Clinicaltrials.gov NCT04624477）[19]。参与者签署了书面知情同意书，并在2019 冠状病毒病（Corona Virus Disease 2019，COVID-19）大流行期间获得了伦理委员会批准的招募程序修改[18]。 研究结局和数据收集 尽管没有确立临床意义上的决策后悔评分的界限，但一项系统评价建议可以使用25分来区分低和较高的决策后悔[17]。在入组时，评估了与甲状腺癌诊断相关的对疾病进展的恐惧[16,26]。对疾病进展的恐惧—简表问卷的总分范围为5~60分（60分为最严重的恐惧）[21,22]。我们获得了问卷开发者的使用许可（适用时），并按照开发者的说明对问卷进行评分。我们审查了医疗记录以确认临床数据和结果的准确性。 统计分析 我们分别比较了在问卷完成时继续进行AS的患者与选择手术的患者或从AS转为手术的患者。我们使用配对t检验比较了基线和一年后对疾病进展的恐惧—简表问卷得分。统计分析使用R4.1.0和SAS9.4（由统计学家J.S.和W.X.）进行。缺失数据被排除。统计显著性的α水平设定为p<0.05。 结果 研究参与者描述 在决策研究中，被提供AS或手术选项的所有患者中，参与者问卷的回复率为95.5%（191/200）（图1）。在未回复的9名患者中，AS组一名患者因无关原因（肺炎）去世，AS组一名患者在一年随访前退出研究，手术组4名患者拒绝参与/同意问卷随访研究（图1）。约四分之三的受访者是女性（77%，147/191）。平均年龄为53岁（SD 15 岁）。基线原发肿瘤的平均大小为11 mm（SD 4 mm）。最初选择AS的受访者比例为79.1%（151/191）。参与者的人口统计学和临床特征的详细描述见表1。 甲状腺癌治疗状态和随访时的临床结果 患者的年龄根据治疗状态显著不同：从AS转为手术的受访者平均年龄为45.2岁（SD 12.1），继续进行AS的受访者平均年龄为55.8岁（SD 14.8），最初选择手术的受访者平均年龄为46.8岁（SD 12.5）（p<0.001，组间差异显著）。在性别方面，从AS转为手术的受访者（73%，8/11为女性）、继续进行AS的受访者（79%，110/140为女性）和最初选择手术的受访者（73%，29/40为女性）之间无显著差异（p=0.65）。 各组患者的相关临床治疗和一年随访结果在表2中进行了比较。在研究中已进行手术或最终治疗的患者中，只有少数接受了全甲状腺切除术（AS转为手术组18%，9/11；最初选择手术组15%，6/40，表2）。在接受甲状腺手术的患者中，每组20%的患者（AS转为手术组2/10和手术组8/40）进行了任何形式的淋巴结清扫，主要是颈部中央淋巴结清扫（手术组中一名患者进行了中央和侧颈部淋巴结清扫）。在随访期间，没有患者出现需要钙化三醇治疗的永久性甲状旁腺功能减退症。然而，立即手术组中有一名患者在甲状腺切除术后进行了血肿清除手术，另一名手术组患者出现了暂时性喉返神经麻痹（后续恢复）。 在40名接受手术的受访者中，98%（39/40）有PTC的组织学证据。手术组一名术前细胞学疑似PTC的患者在甲状腺腺叶切除术后无甲状腺恶性肿瘤的组织病理学证据。一名选择从AS转为手术治疗并接受峡部切除术的AS组患者出现了疾病复发（在剩余腺叶中恶性结节增大）。该复发通过手术和放射性碘残留消融治疗，在问卷随访时无进一步的结构性疾病证据。手术组中在一年随访问卷时没有患者经历疾病复发。 患者自我报告的结果 随访时，选择AS的患者的决策后悔平均水平为22.4（SD 13.9），选择手术的患者为20.9（SD 12.2）（p=0.73）（表3）。在调整了年龄、性别和随访时间后，选择AS和手术的患者之间在决策后悔水平上没有显著差异（p=0.29）（表3）。在根据一年随访治疗状态进行的次要分析中，决策后悔的平均水平如下：继续进行AS的140名患者为21.5（SD 12.8），从AS转为手术的11名患者为33.5（SD 22.2），最初选择手术的40名患者为20.9（SD 12.2）（组间比较p=0.12）。 与继续进行AS的患者相比，从AS转为手术的患者的决策后悔水平显著更高[β系数10.1（CI 1.3~18.9），p=0.02]，但在最初选择手术的患者中没有显著差异[β系数–1.4（CI –6.5~3.6），p=0.58，调整后的线性回归分析]。 在以下问卷的原始评分上，选择AS和手术的患者之间没有显著差异：对疾病进展的恐惧、HADS抑郁子量表（HADS depression subscale，HADS-D）、MDASI-Thy症状严重程度子量表或一年随访时的BIS评分（表3）。然而，与选择AS的患者相比，选择手术的患者在HADS-A子量表上的焦虑水平显著更高（p=0.003）（表3）。此外，手术组的患者报告的生活功能受到MDASI-Thy干扰子量表上的症状干扰更大，与选择AS的患者相比（p=0.009）（表3），这主要归因于患者自我报告的日常活动、情绪、工作、人际关系和生活享受的障碍（补充材料表S1）。此外，在BIS问卷中，手术组的患者认为治疗使身体“变得不完整”的评分较AS组更差（p=0.01），并且对手术疤痕外观的不满意程度更高（p<0.001）（补充材料表S2）。 在调整了年龄、性别和随访时间后，MDASI-Thy症状干扰量表的评分在手术组较AS 组仍显著更差（p=0.02）（表3）。然而，其他患者报告结果问卷的总评分（对疾病进展的恐惧问卷、HADS-A、HADS-D、MDASI-Thy症状严重程度子量表和BIS）的调整后分析未显示组间有显著差异（表3）。在调整了年龄、性别和随访时间后，HADS-A测量的焦虑水平在各组之间没有显著差异（p=0.09，表3）。根据第一年最终治疗状态进行的患者报告结果数据的事后分析见补充材料表S3。 对疾病进展的恐惧随时间推移的变化 讨论 在这项针对小而低风险PTC患者的前瞻性观察性研究中，选择AS或手术的患者在决策后悔的平均水平上没有显著差异。考虑到参与者最初对疾病及其治疗的恐惧以及他们的疾病管理目标，这一发现具有重要意义。我们之前报道的定性和定量数据显示，选择AS的参与者更害怕手术及其潜在后果，而选择手术的参与者则更害怕恶性肿瘤，并且强烈希望将癌症从体内清除[16,27]。一年后，我们观察到AS组的大多数患者成功实现了他们最初避免手术的目标。 此外，虽然手术组的患者成功将癌症从体内清除，但他们感受到了一些与治疗相关的症状负担（例如食欲下降、嗜睡、悲伤、感觉身体“变得不完整”以及手术疤痕）。在随访中，手术组和AS组患者的决策后悔水平相对较低，这可能反映了大多数患者避免了他们最害怕的后果（即疾病或治疗），手术组的患者愿意接受一些与治疗相关的症状负担以消除癌症。此外，整体而言，我们研究中的症状负担和焦虑评分相对较低。 在次要调整分析中，我们观察到从AS转为手术的患者似乎有更多的决策后悔，但这一发现并不出乎意料，因为后悔通常与决策的逆转相关[28]，这需要更长期的随访。这项研究强调了理解甲状腺癌患者的疾病管理目标及其恐惧的重要性，并在可能的情况下提供充分知情的疾病管理选项。 我们的一些发现证实了国际上在低风险乳头状微小癌患者中观察到的结果。相比于接受AS的患者，接受手术的乳头状微小癌患者在身体症状/ 健康受损（如颈部、疤痕或其他症状）方面负担更大，这一情况已被以下研究人员报道：日本Kuma医院的研究人员[29]，韩国MAeSTro研究组[30,31]，日本东京的研究人员[32,33]，以及韩国Asan 医疗中心的研究人员[34]。中国的研究人员对超声波检查中高度怀疑直径1 cm或更小的结节患者进行研究（手术组患者必须进行甲状腺活检，而AS组患者活检为可选），也报告了手术患者在身体症状负担方面比AS组患者更大，一些与疤痕相关的症状在手术后持续12~18 个月[35]。 关于AS与手术治疗乳头状微小癌患者的心理健康结局，文献中的报告各不相同。与我们的观察类似，韩国的Jeon等人报告称，在诊断后约2~3年，AS 组患者（N=43）与进行叶切除术的患者（N=148）在对疾病进展的恐惧水平上没有显著差异[34]。一些来自日本的近期横断面研究报告称，手术患者的焦虑水平比AS组患者更高[29,33]。Kazusaka等人报告称，手术患者的特质焦虑水平高于AS组患者[33]。韩国MAeSTro研究组报告称，在大约两年的前瞻性随访后，AS组患者的心理健康优于手术患者[31]。 Liu（刘）等人报告称，在中国怀疑结节直径为1 cm或更小的患者中，进行AS或手术的患者在心理健康参数上没有显著差异，尽管并非所有AS组患者都进行了甲状腺活检[35]。在我们的研究中，参与者的焦虑水平相对较低，这使得在研究规模有限的情况下，难以在组间发现任何统计学上显著的差异。 我们的研究优势包括前瞻性设计和较高的参与者响应率。研究的局限性包括缺乏对参与者进行AS或手术的随机化、研究组之间的基线差异以及研究人群规模有限。由于本研究在一个专门从事小而低风险PTC主动监测的三级护理中心进行，因此我们的结果可能无法普遍适用于其他实践环境。需要指出的是，许多参与者受教育程度较高，因此在其他教育背景的个体中，患者报告的结果可能会有所不同。最后，我们次要分析的结果应被视为假设生成，需要在未来的前瞻性研究中加以确认。 最后，在这项针对小而低风险PTC患者的研究中，选择AS或手术的患者在初始疾病管理选择上的平均决策后悔水平没有显著差异。这些结果可能反映了参与者对其疾病管理选项有充分的了解，并且其疾病管理目标在很大程度上得到了实现。需要进一步的前瞻性研究来确认和更好地理解选择AS或手术对小而低风险PTC的长期生活质量影响。
背景：了解癌症幸存者对其治疗决策和生活质量的看法至关重要。
同意参与的成年患者（18岁或以上），患有低风险、小（最大直径<2 cm）、未经治疗的PTC，并符合之前报道的资格标准[15,16,18]，被纳入在加拿大多伦多大学健康网络选择AS或手术治疗（Clinicaltrials.govNCT03271892）。研究人员口头向患者解释了疾病管理选项，并向患者提供了一份书面小册子（见补充材料数据）。患者被告知，手术是加拿大PTC管理的传统治疗标准。患者同意对其治疗选择进行短期随访，并通过医疗记录审查进行长期随访，以了解最终的治疗和结果。选择AS的患者同意由研究中心的研究人员（A.M.S.或D.P.G.）进行随访。同时，还获得了患者对一年后问卷随访的同意。
参与者在决定选择AS或手术治疗一年后被要求填写一份书面问卷。该问卷包括以下内容：甲状腺癌治疗状态、决策后悔量表[20]、对疾病进展的恐惧问卷—简表问卷（主要针对甲状腺癌疾病进展）[21,22]、医院焦虑和抑郁量表（the Hospital Anxiety and Depression Scale，HADS）[23]、MD安德森甲状腺癌症状评估量表（MD Anderson Symptom Inventory for thyroid cancer，MDASI-Thy）（疾病特异性生活质量问卷）[24]和身体意象量表（the Body Image Scale，BIS）（针对癌症患者的身体意象感知问卷）[25]。决策后悔量表的总体得分是主要结果，该问卷的评分范围为0~100分，100分代表最大后悔得分[20]。
我们将描述性统计数据汇总为数值和百分比，或均值及标准差（standard deviations，SD）或中位数及四分位数范围。主要意向性治疗分析根据初始疾病管理选择（AS或手术）描述决策后悔水平，呈现未经调整的数据以及调整年龄、性别和随访时间后的结果。对于单变量组间比较，我们采用卡方检验或Fisher精确检验处理分类数据，或采用Wilcoxon秩和检验处理连续数据。我们使用线性回归进行调整分析，调整因素包括年龄、性别和随访时间。线性回归分析结果以β系数和置信区间（confidence intervals，CI）表示。意向性治疗组比较根据初始治疗选择（AS或手术）进行。在次要的事后分析中，
AS组的平均随访时间为14个月（SD 4），手术组为16个月（SD 5）（p=0.005）。在问卷随访时，最初选择AS的受访者中有7.2%（11/151）已转为确定的甲状腺癌治疗（10例手术和1例射频消融）。从入组到从AS转为手术/确定治疗的中位时间为8.7个月（四分位距7.8~12.7个月）。在从AS转为确定治疗的11名受访者中，有2例患者因肿瘤增大而发生疾病进展。其他9名患者在无疾病进展的情况下根据个人选择转为手术。一名因个人偏好从AS转为治疗的患者选择在研究之外进行12 mm PTC的射频消融。
在基线时，手术组受访者对疾病进展的恐惧问卷平均得分显著更高（更差），为29.9（SD 9.5），而AS组为24.2（SD 9.1）（p<0.001）。然而，在一年随访评估中，对疾病进展的恐惧得分在两组之间没有显著差异：AS组平均为23.1（SD 8.7），手术组平均为24.4（SD9.8），无论是原始数据比较（p=0.52），还是调整了年龄、性别和随访时间后的分析（p=0.94；表3）。这一发现的解释是，自入组以来，手术组在随访一年中的对疾病进展的恐惧显著减少（平均差异–5.5，SD 9.7），相比之下，AS 组减少较少（–1.2，SD 7.6）（p=0.01）（图2）。
